Детский врач

Пациент В., 24 г., третий ребёнок в семье у здоровых родителей. Две старших сестры здоровы. Заядлый курильщик с 15-летнего возраста.

С 9 лет – полидипсия и полиурия после травмы головы, с тех пор принимает адиуретин.

В 14-летнем возрасте – сильные боли в нижней челюсти, дефект мягких тканей десны слева, вследствие чего оголились корни нижних зубов, за медицинской помощью не обращался.

В 17 лет – припухлость нижней челюсти слева, один зуб удалён, вскрыта киста, гистологического исследования не было. Края раны на слизистой разошлись. В течение ряда месяцев появилась подвижность соседних зубов, удалён ещё один зуб.

В 18 лет – пациент направлен в клинику хирургической стоматологии.

Состояние удовлетворительное ЧСС 78/мин. АД 120/70 мм рт. ст. Конфигурация лица не изменена. Пальпируется незначительный инфильтрат в области нижней челюсти слева. Рот открывается свободно. Слизистая обычной окраски. В месте инфильтрата – полость с грануляциями. Зубы 33 и 34 подвижны III-IV степени. Прикус ортогнатический.

Рентгенологически деструкция тела нижней челюсти слева, много полостей различных размеров тела и ветви нижней челюсти слева, полное отсутствие альвеолярного отростка. Патологический перелом нижней челюсти.

Анализ крови. Гемоглобин 147 г/л, эр.4,17 млн./мкл, Л. 8,2 тыс./мкл, эо.5%, п.1%, с.59%, лимф.31%, мон.4%; СОЭ 7 мм/час.

Биохимические исследования. Белок сыворотки крови 78 г/л, глюкоза 4,2 ммоль/л, билирубин 7,4 мкмоль/л, мочевина 2,5 ммоль/л.

Предварительный диагноз. Остеобластокластома? Нагноившаяся амелобластома нижней челюсти слева (поликистозный вариант)?

Операция. Резекция тела, угла, частично ветви нижней челюсти слева с замещением образовавшегося костного дефекта титановым эксплантатом.

Рис.1. Ортопантомограмма после операции.

Данные морфологического исследования:

Два фрагмента челюсти 2х2,5х1 см с 4 зубами и дуга челюсти 7х3х2 см с корневым зубом, в центре кость отсутствует; прилежит лимфоузел 2х1,5х1 см, на разрезе серого цвета.

1. лимфоузел с картиной умеренно выраженной гиперплазии.
2. низкодифференцированная плазмоцитома с трансформацией в лимфоплазмоцитарную лимфому с некрозом и воспалением.

Пациент направлен на консультацию к гематологу.

Жалобы.

Одышка (ощущение нехватки воздуха без затруднения вдохи и выдоха) легкой степени. Жажда с количеством выпиваемой жидкости и выделяемой мочи 8-10 л/сутки. Боли в верхней челюсти, больше слева, усиливающиеся при жевании.

Данные физического исследования. При спокойном дыхании – резко ослабленный лёгочный шум, при глубоком – жёсткое дыхание. Ритм сердца регулярный, тоны не изменены. Шумов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезёнка не пальпируются. На рентгенограмме — диссеминация.

Рис.2. Рентгенограмма лёгких.

Рис3. КТ. Мелкие очаги различной плотности, буллы.

Клинический анализ крови без особенностей.

Биохимические исследования.

Белок сыворотки крови 72 г/л. Альбумины 56,95%, глобулины: α1-4,29%, α2-12,69%, b-12,74г/л, g,13,29%. IgG 11,2г/л, IgA 2,12г/л, IgM 1,16г/л; билирубин 16,6 мкмоль/л. АЛТ 15,6; АСТ 29,3; ЩФ 184,9 (до 120), Са1,93 ммоль/л, мочевина 3,4 ммоль/л.

Анализ утренней мочи нормальный. Суточный диурез 5,5 л. КФ 65 мл/мин, КР.94%. Относительная плотность мочи 1.002-1.014.

Исследование костного мозга грудины. Миелокариоциты 84 тыс./мкл. Мегакариоциты 56/мкл. Бласты 1,2%. Гранулоциты 67,2%. Эритрокариоциты 10,4%. Лимф. 19,2%. Мон.2%. Индекс созревания нейтрофилов 1,2.

Объяснение

Термин Гистиоцитозы используется при пролиферации клеток макрофагальной системы с накоплением их в тканях. Гистиоцитозы могут быть:

• реактивные (ассоциированные с инфекцией: EBV,CMV, HSV, лейшмании, грибы; ассоциированные с опухолью),
• вероятно опухолевые (гистиоцитоз из клеток Лангерганса),
• истинные опухоли (злокачественный гистиоцитоз (гистиоцитарная саркома), саркома из клеток Лангерганса, саркома из дендритических клеток).

Были описаны:

Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена (1891, 1915, 1920 гг.). Типичная триада:

• Очаги деструкции в костях
• Несахарное мочеизнурение
• Экзофтальм

Болезнь Леттерера-Сиве (1924, 1933 гг.), симптомы:

• Лихорадка
• Увеличение лимфоузлов, селезенки, печени
• Анемия
• Кожные поражения
• Возникает в возрасте до 2 лет
• Имеет плохой прогноз

Эозинофильная гранулема (Таратынов Н.И., 1913 г., Fraser, 1935 г.):

• Одиночные костные деструкции
• Гистологическая картина: скопления гистиоцитов, примесь лимфоцитов, большое количество эозинофилов
• Возможно спонтанное обратное развитие. Выздоровление при местной терапии

Lichtenstein (1953 г.) объединил болезни Хенда-Шюллера-Крисчена, Леттерера-Сиве и эозинофильную гранулёму в одну болезнь, назвав её Гистиоцитоз-Х. Современное название Гистиоцитоз из клеток Лангерганса.

Причина гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) неизвестна. Но несомненна роль курения в развитии легочного варианта болезни. Имеются данные о роли гена BRAF в развитии этой патологии.

Заболеваемость составляет у детей 3-5 на 1млн. населения в год, у взрослых — 1: 560 000.. Распространённость болезни 1-2 на 100 000 населения.

Клетки Лангерганса CD45+, S100+, CD1a+; CD14–, ФXIIIa–; в их цитоплазме при ЭМ находят гранулы Бирбека, которые напоминают застёжку-молнию.

Патогенез некоторых симптомов гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ).

Синтез и секреция цитокинов: ГМ-КСФ, ИФН-гамма, ИЛ-1, ИЛ-10, ПГЕ2 (основной пироген).

Следстие:

Ассимиляция и активация Т-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, гранулоцитов.

Следствие:

Дополнительная локальная секреция цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТФР-β, ФНО-α, CD40L, ПГЕ2, что вызывает активацию остеокластов и лихорадку.

Симптоматика гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ):

• Очаги остеолиза в 80-100% случаев: поражаются кости мозгового черепа, челюсти, сосцевидный отросток, длинные и плоские кости.
• Поражение легких (6%): диссеминация, пневмофиброз, очаговая инфильтрация, буллы, спонтанный пневмоторакс.
• Изменения кожи (до 50% при наличии остеолиза): коричневые шелушащиеся папулы, иногда сливные, себоррейный дерматит с легкой инфильтрацией ± пурпура, инфильтраты с некрозом и свищами. Типичная локализация: волосистый покров головы, ладони, туловище.
• Инфильтрация костного мозга (до 18%).
• Поражение печени и селезенки (увеличение, инфильтрация)
• Поражение ЦНС (5%): гипоталамо-гипофизарное (несахарный диабет), понтинное, очаговое опухолевое. Считается показательной МРТ.
• Увеличение лимфоузлов у взрослых – редко.
• Лихорадка.
• Поражение слухового аппарата: наружный отит с выделениями, содержащими гистиоциты, средний отит с нарушением слуха, мастоидит.
• Анемия ± другие цитопении

Подозрение на ГКЛ возникает, если есть:

• опухолевые узлы в костях (Rö – очаги остеолиза)
• расшатывание зубов
• наружный и средний отит с выделениями, содержащими гистиоциты
• мастоидит
• лихорадка неясного генеза, часто ассоциированная с увеличением лимфоузлов, печени, селезенки, при исключении гемобластоза
• диссеминированное поражение легких
• непонятные легочные инфильтраты
• дыхательная недостаточность без предшествующего длительного бронхита (Rö – сотовое легкое)
• увеличение, лимфоузлов и (или) печени и (или) селезенки после исключения болезней печени и гемобластозов
• несахарный диабет
• экзофтальм при исключении эндокринной патологии, кроме несахарного диабета

Диагностика ГКЛ.

Уровни верификации. Критерии:

1.Вероятный.

Характерная картина морфологического субстрата при световой микроскопии.

2.Подтвержденный.

Дополнительно: позитивная окраска на АТФазу, S-100 белок, α-D-маннозидазу, специфическое связывание арахисового лектина (положительны минимум две реакции).

3.Заключительный.

Дополнительно: гранулы Бирбека при электронной микроскопии и/или CD1а (ОКТ6).

Рис. Электронная микрофотография. Гранулы Бирбека.

Для определения стратегии лечения выделяют

Односистемное заболевание.

• С одним очагом: очаг остеолиза, изолированное поражение кожи, один лимфоузел.
• С несколькими очагами: несколько костей, несколько лимфоузлов.

Многосистемное заболевание.

Несколько органов: 1) без дисфункции 2) с дисфункцией.

Признаки дисфункции органов:

• Костный мозг – цитопении.
• Печень – отек, асцит, гипоальбуминемия, гипербилирубинемия.
• Легкие – одышка, кашель, цианоз, плеврит, пневмоторакс, сатурация О2 < 95%.

Лечение ГКЛ

Одиночные костные очаги – местное лечение: кюретаж, гамма-облучение, местное введение ГКС

Полиорганное поражение без дисфункции органов – Химиотерапия ± местное лечение

Полиорганное поражение с дисфункцией органов – Более активная химиотерапия

Прогноз

• лучший – при раннем ответе на лечение
• промежуточный – при наличии органной дисфункции
• худший – в раннем детском возрасте (<2 лет)

В целом исход заболевания при современном лечении благоприятный. Факторы резкого ухудшения прогноза:

• возраст < 3 лет
• поражение > 8 костей, особенно при увеличении селезенки и геморрагическом синдроме, а также при генерализованном поражении многих тканей

У нашего пациента гематолог предположил Гистиоцитоз из клеток Лангерганса и попросил пересмотреть гистологические препараты удаленной ткани нижней челюсти. Результаты исследования:

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса с умеренной пролиферативной активностью и массивной эозинофилией.

В л/у картина синусового гистиоцитоза.

Клинический диагноз:

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса с поражением гипоталамуса/гипофиза (несахарный диабет), костей верхней и нижней челюстей, легких, дыхательная недостаточность I ст.

Пациент получил терапию по программе лечения ГКЛ. Основной курс – 6 недель.

Винбластин 6 мг/м2 еженедельно в 1-й день недели

Преднизолон – 40 мг/м2 – ежедневно в течение 4 недель с последующим снижением дозы в течение 2 недель до отмены.

Поддерживающая терапия

Винбластин 6 мг/м2 в/в однократно – в первый день 9, 12, 15, 18, 21, 24-й недель лечения

Преднизолон 40 мг/м2 внутрь – ежедневно с 1-го по 5-й день тех же недель

После окончания терапии находится под наблюдением без ухудшения самочувствия, кроме небольшого усиления одышки. Продолжает получать заместительную терапию минирином. Суточный диурез 2,5 – 3 л.

Александр Томилов.