Детский врач

Общие сведения.

Аминогликозиды (АГ) – это антибиотики, в молекуле которых два или более аминосахарных соединения соединенные гликозидной связью с агликоновым (несахарным) фрагментом.

Препараты этой группы принадлежат к самым древним антибиотикам. Первый представитель аминогликозидов стрептомицин был получен в 1944 году. В современной антибиотикотерапии АГ занимают одно из главных мест. Они отличаются широким спектром действия, антибактерицидный механизм и относительно медленное наступление резистентности.

Различают три поколения аминогликозидов.

К 1 поколению аминогликозидов относятся:

• стрептомицин;
• мономицин;
• неомицин;
• канамицин.

Ко 2 поколению аминогликозидов относятся:

• Гентамицин.

К 3 поколению аминогликозидов относятся:

• Амикацин;
• Тобрамицин;
• Нетилмицин;
• Сизомицин.

Некоторые исследователи (В.П. Слепцов, И.В. Бондаренко) относят амикацин ко 2-му поколению, а к 3-му поколению зачисляют дибекацин, исепамицин, паромомицин, арбекацин, но эти препараты еще не вошли в клиническую практику.

Наиболее распространенным механизмом резистентности к аминогликозидам является продуцирование ряда энзимов (фосфо-, ацетил-, аденилилтрансферазы), которые способны вызывать инактивацию каждого из представителей этой группы антибиотиков.

Фармакодинамика аминогликозидов.

Механизм действия этих препаратов связан с угнетением синтеза белка на уровне рибосом клеток бактерий. Аминогликозиды проникают через клеточную мембрану бактерий и необратимо связываются с рибосомой 30 S, что приводит сначала к синтезу неполноценных белков, и как следствие к полному угнетению синтеза белка и разрушения клеток микроорганизмов. Сила антибактериальной активности этих препаратов зависит от их концентрации.

Спектр антибактериального действия.

Среди аминогликозидов 1 поколения наиболее популярными в современной врачебной практике является стрептомицин (преимущественно как противотуберкулезное средство).

В целом спектр антибактериального действия стрептомицина включает возбудителей туберкулеза, чумы, туляремии, бруцеллеза, в меньшей мере стрептококков – возбудителей инфекционного эндокардита (в этом случае эффективность стрептомицина может быть увеличена с помощью комбинированной антибиотикотерапии). Остальные аминогликозиды 1 поколения в связи с высокой токсичностью сняты с производства, за исключением канамицина (это связано с эпидемией туберкулеза в Украине).

Для аминогликозидов 2 и 3 поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных бактерии рода Энтеробактерий, а также неферментативных грамотрицательных палочек.

Таблица. Распределение аминогликозидов по антибактериальной активности.

Следует отметить, что широкое применение гентамицина привело к значительному сужению его активности в отношении грамотрицательных бактерий (особенно возбудителей заболеваний мочеполовой системы). Это необходимо учитывать всем практикующим врачам при выборе препарата этого поколения.

Аминогликозиды 2 и 3 поколения могут проявлять свою активность и в отношении стафилококков, за исключением метицилинрезистентных штаммов. Аминогликозиды не активны к Streptococcus pneumoniae, анаэробов.

Самыми активными препаратами из группы аминогликозидов в современной практике считают амикацин и нетилмицин, которые стойкие практически ко всем беталактамаз и имеют широкий спектр активности. К амикацину в наше время сохраняют чувствительность 77% штаммов стафилококка, 76% энтеробактерий и 84% штаммов синегнойной палочки.

Фармакокинетика.

При применении внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому их применяют парентерально. Максимальные концентрации аминогликозидов достигаются через 30 минут после внутривенного введения и через 0,5-1,5 часа после внутримышечного введения.

Аминогликозиды накапливаются в высоких концентрациях в органах с интенсивным кровообращением – легких, печени и почках. Немного меньшие концентрации аминогликозидов определяются в костях и мышцах. Низкие концентрации препаратов наблюдаются в бронхиальном секрете, мокроте и желчи. Аминогликозиды плохо проходят ГЭБ, исключение амикацин (10-20%). Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся с почками в неизменном состоянии, образуя в моче высокие концентрации. Скорость выведения аминогликозидов зависит от возраста ребенка, функции почек и сопутствующей патологии.

Период полувыведения аминогликозидов у больных с нормальной функцией почек составляет:

1. У новорожденных – 5-8 часов;
2. У детей – 2,5-4 часа;
3. У подростков и взрослых – 2-4 часа.

При почечной недостаточности этот период может удлиняться до 70 часов.

Взаимодействие аминогликозидов с препаратами других групп.

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце или в одном инфузионном растворе с бета-лактамными антибиотиками или гепарином из-за физико-химической несовместимости.

Нельзя назначать два аминогликозида одновременно, поскольку происходит суммация и значительное увеличение нефро — и оттотоксического эффекта.

Аминогликозиды нельзя назначать в комбинации с другими нефро- или оттотоксическими препаратами – амфотерцином Б, ванкомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой.

Не следует одновременно применять аминогликозиды и наркотические (опиатные) обезболивающие препараты, сульфат магния, средства для ингаляционного наркоза, поскольку будет наблюдаться усиление нервно-мышечной блокады.

Показания к применению аминогликозидов.

Аминогликозиды, прежде всего, применяют при тяжелых инфекциях, вызванных преимущественно грамотрицательными микроорганизмами, в частности при таких инфекциях:

• Туберкулез (стрептомицин, канамицин, а при атипичных микобактериях — амикин);
• Туляремия (стрептомицин, гентамицин);
• Чума (стрептомицин);
• Бруцеллез (стрептомицин);
• Сепсис неясной этиологии (амикацин);
• Инфекционный эндокардит (амикацин);
• Менингиты (амикацин);
• Лихорадка у больных с нейтропенией;
• Заболевания бронхолегочной системы (гнойные бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии – госпитальные, оппортунистические и ВИЧ-ассоциированные, плевриты, эмпиема плевры) – применяется амикацин;
• Заболевания мочеполовой системы и органов малого таза (пиелонефрит, уретрит, цистит, эндометрит и др.) – эффективным при этих патологиях на данное время является амикацин;
• Интраабдоминальные инфекции (перитонит и др.) – показан амикацин;
• Послеоперационные, посттравматические остеомиелиты и септические артриты или бурситы – препаратом выбора является амикацин.

При тяжелом течении бактериальных инфекций пользуется широкой популярностью сочетанное применение аминогликозидов с другими антибиотиками (преимущественно с пенициллинами или цефалоспоринами).

При этом наблюдается синергизм антибактериального эффекта в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Так, амикацин или тобрамицин в сочетании с антипсевдомонадным пенициллином (тикарциллином) может быть достаточно эффективным при лечении тяжелых клинических форм сепсиса, инфекционного эндокардита, вызванного P. аeryginosa. При сепсисе, возникшем после операции на толстой кишке, достаточно эффективным может быть сочетание амикацина с клиндамицином, хлорамфениколом или метронидазолом.

Комбинации аминогликозидов с антибиотиками групп ампициллина и цефалоспоринов могут применяться в стартовой терапии сепсиса новорожденных и менингита новорожденных.

Следует отметить, что некоторые аминогликозиды (гентамицин) входят в состав дерматологических мазей для лечения инфицированных дерматологических воспалительных процессов или глазных капель.

В современной клинической практике применяется комбинированный антибактериальный препарат «Банеоцин» для внешней (местной) терапии инфекционных поражений кожи, пупочной и других ран, внешнего слухового прохода, в состав которого входит аминогликозид неомицин (Австрия).

Побочное действие аминогликозидов.

Все препараты из группы аминогликозидов относятся к токсическим антибиотикам.

Нефротоксичность аминогликозидов наблюдается у 15-20% случаев. Нефротоксический эффект проявляется повышенной жаждой, гематурией, значительным уменьшения или увеличением количества мочи, повышением уровня креатинина и мочевины в крови.

К факторам риска такого осложнения относятся:

• Фоновая патология почек;
• Большие дозы и длительный курс лечения аминогликозидами, особенно при одновременном применении других нефротоксических препаратов (амфотерцина Б, ванкомицина).

Именно поэтому при лечении аминогликозидами необходимо каждые 3 дня исследовать общий анализ мочи, уровень креатинина крови, по показаниям – уровень клубочковой фильтрации почек.

Оттотоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, шумом или звоном в ушах, ощущением «заложенности» ушей. Частота снижения слухапри приеме аминогликозидов может достигать 8%.

К факторам повышенного риска оттотоксичности аминогликозидов относится:

• Фоновые заболевания слухового аппарата;
• Одновременное назначение других оттотоксичных препаратов.

Аминогликозиды проходят плаценту и могут токсично действовать на плод.

Вестибулотоксичность аминогликозидов может проявляться в виде нарушения координации движений и обморока.

Все аминогликозиды могут вызывать или усиливать нервно-мышечную блокаду, которая может вызвать угнетение дыхания, а в тяжелых случаях привести к полному параличу дыхательных мышц.

К факторам риска таких осложнений относится:

• Фоновые заболевания (миастения, миопатия, паркинсонизм);
• Одновременный прием миорелаксантов, атропина, платифилина, холинолитиков, ганглиоблокаторов.

Токсическое влияние на ЦНС проявляется головной болью, общей слабостью, сонливостью, парестезиями, судорогами. У новорожденных, особенно у недоношенных, в случае использования высоких доз аминогликозидов может наблюдаться угнетение ЦНМ (ступор или кома, нарушение дыхания).

При применении аминогликозидов возможны аллергические реакции, частота которых в последние годы увеличилась. Следует иметь в виду, что медикаментозная аллергия на один из аминогликозидов имеет перекрестный характер и к другим препаратам этой группы.

При применении аминогликозидов каждых практикующий врач должен обратить внимание на следующие особенности препаратов этой группы:

1. Токсические эффекты аминогликозидов (АГ) (ото-, нефротоксичность) иногда могут быть необратимыми.
2. Пневмококк – главный возбудитель внебольничных пневмоний – имеет естественную резистентность к аминогликозидам, поэтому эти препараты нельзя применять для стартовой терапии внебольничных пневмоний. Достаточно сказать, что аминогликозиды увеличивают рост пневмококков на питательных средах.
3. Аминогликозиды плохо проникают в легочную ткань и мокроту, что требует комплексной (комбинированной) терапии соответствующих патологических состояний.
4. Аминогликозиды не действуют на анаэробную флору.
5. Концентрация и активность аминогликозидов резко снижается в гнойно-некротических очагах.
6. Сегодня многими учеными рассматривается мнение о пересмотре показаний к применению в клинической практике комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами в связи с установлением снижения эффективности.
7. Аминогликозиды в некоторых регионах, а тем более в медицинских учреждениях, следует применять под контролем так называемого «микробиологического паспорта» и мониторинга чувствительности бактерий к этим препаратам (особенно это касается «народного антибиотика» — гентамицина).
8. На сегодня большинство исследователей считают ошибочным назначение аминогликозидов для лечения шигеллезов и сальмонеллезов, поскольку они неэффективны в отношении внутриклеточных возбудителей.
9. Амикацин (амикин) является достаточно эффективным для лечения тяжелых инфекций периода новорожденности, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами (пневмония, менингит, сепсис, НЯК, перитонит).