Вы находитесь здесь: Детский врач » Главная » Гастроэнтерология » Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника

Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника

    Вы студент медик? Интерн? Детский врач? Добавьте наш сайт в социальные сети!
загрузка...

Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечникаРезультаты эпидемиологических исследований показали, что в патогенезе неспецифических воспалительных заболеваний кишечника важную роль играют две группы факторов — наследственная предрас- положенность и воздействие внешней среды. В 1963 г. Kirsner и Spencer впервые сообщили о семейных случаях заболевания при этой патологии. В настоящее время, по данным литературы, семейные случаи болезни Крона и язвенного колита отмечаются у 5-30% пациентов, чаще всего в 10-20% случаев.

В целом, число семейных случаев заболевания значительно больше при болезни Крона, чем при язвенном колите. Родственники первой степени родства больных болезнью Крона имеют наибольший риск развития патологии (10-20-кратный) по сравнению со здоровыми донорами такого же возраста и пола. Частота семейных случаев значительно выше, если заболевание началось в молодом возрасте — до 37%. Случаи болезни Крона и язвенного колита могут иметь место в одной семье.

Важным подтверждением генетической предрасположенности к неспецифическим воспалительным заболеваниям кишечника (НВЗК) является сравнительно высокая заболеваемость среди евреев — она в 2-4 раза выше, чем у неевреев. Больший риск заболеть имеют дочери (12,6%), чем сыновья (7,9%).

Обследования близнецов также свидетельствуют о значительной роли наследственных факторов при воспалительных заболеваниях кишечника. Эти заболевания встречаются, главным образом, у монозиготных близнецов, значительно реже у дизиготных. Конкордантность монозиготных близнецов значительно выше при болезни Крона, чем при язвенном колите. Однако факт отсутствия 100% конкордантности монозиготных близнецов при данной патологии свидетельствует о роли и других, ненаследственных факторов в патогенезе болезни Крона и язвенном колите.

Степень конкордантности позволяет определить коэффициент наследственной предраспопоженности (относительную долю генетических факторов в патогенезе болезни). При болезни Крона этот коэффициент эквивалентен данному показателю при инсулинзависимом диабете и рассеянном склерозе. Кроме того, существуют веские доказательства наследственной предрасположенности не только к самому заболеванию, но и его клиническим проявлениям. Отмечается высокая степень конкордантности к форме болезни, локализации патологического процесса и наличию внекишечных проявлений. Характер течения патологического процесса при болезни Крона — стенозирование кишки, свищи — тоже имеет наследственную предрасположенность.

Известна ассоциация НВЗК с рядом генетических синдромов (синдром Тернера, гликогеноз — тип IB. синдром Германского-Пудпака) и заболеваний, имеющих в основе генетическую предрасположенность (первичный склерозирующий холангит, анкилозирующий спондилит, псориаз, целиакия, экзема и др.).

Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника.

Генетические исследования у больных ЯК и болезни Крона начались значительно позже, чем у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, астмой и шизофренией. Однако в настоящее время они достигли значительного результата.

В 1996 г. Hugot и соавторы опубликовали результаты первого скрининга генома при болезни Крона. Авторы показали наличие локуса предрасположенности к болезни Крона на 16 хромосоме человека — он получил название IBD1. Позже это было подтверждено работами других исследователей в разных странах. Hugot с коллегами, продолжив изучение локуса предрасположенности к БК на 16 хромосоме, открыли ген NOD2 в пределах локуса IBD1. Ген NOD2 кодирует у человека протеин, экспрессированный на моноцитах и вызывающий активацию ядерного фактора KB в ответ на бактериальные липополисахариды.

Вскоре после открытия локуса IBD1 Satsangi с коллегами обнаружили локус предрасположенности к язвенному колиту и болезни Крона на длинном плече 12 хромосомы, который получил название IBD2. Помимо этого авторами была выявлена ассоциация НВЗК с хромосомами 3 и 7. Однако другие исследователи не подтвердили тот факт, что локус на 12 хромосоме (в том числе D12S83) положительно ассоциирован с предрасположенностью к НВЗК. Это было показано при обследовании 170 семей представителей белой расы европейского происхождения, среди членов которых имелись пациенты с болезнью Крона.

И, наконец, была доказана связь этих болезней с 6 хромосомой — коротким ее плечом, особенно для БК. Как известно, на коротком плече 6 хромосомы расположены гены главного комплекса гистосовместимости (МНС).

Наиболее полно этот комплекс изучен у мышей (система Н-2) и человека (HLA).

Система HLA (Human Leukocyte Antigen) в настоящее время привлекает большое внимание исследователей, поскольку доказана важная роль ее в поддержании иммунологического гомеостаза организма, а также в предрасположенности к заболеваниям.

Система HLA состоит из групп генов, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы. Гены или локусы системы HLA входят в 3 региона, каждый из которых имеет характерные генные продукты и функции. Эти регионы носят название — класс I, класс II и класс III. К I классу относятся HLA-A, В и С-локусы и их серологически выявляемые антигены. Регион II класса (D-регион) системы HLA состоит из 6 субрегионов: DR, DQ, DP, DO, DM и DN. Гены первых трех субрегионов кодируют HLA-молекулы, антигенные специфичности которых характеризуются выраженным полиморфизмом.

До недавнего времени существовала возможность изучать полиморфизм HLA только на уровне белковых молекул (HLA-антигенов), экспрессированных на мембранах клеток. Лишь позднее исследование HLA начало проводиться на качественно новом молекулярно-генетическом уровне при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Принципиальным отличием нового метода явилось использование в качестве объекта исследования непосредственно генетического материала 0150 ДНК человека, что реализовалось в том, что количество известных аллелей ДНК изменилось с 150 в 1991 году до более 1000 в настоящее время. При этом среди вновь открытых аллелей установлены аллели чрезвычайно высокого уровня ассоциаций с рядом заболеваний, как правило, полиэтиологического характера. Генетический полиморфизм (в настоящее время известно более 1000 аллелей) системы HLA обеспечивает высокую степень индивидуальности человека. Каждая этническая популяция имеет характерные для нее частоты встречаемости HLA-генов. Чрезвычайный полиморфизм системы HLA широко используется для изучения генетических основ предрасположенности к заболеваниям. Это открывает совершенно новые возможности в развитии такого важнейшего направления клинической иммуногенетики, как HLA и болезни.

Исследованию HLA при НВЗК уделялось достаточное внимание. Большое количество работ по изучению генетических маркеров выполнялось на серологическом уровне. Полученные данные свидетельствуют о значительном полиморфизме антигенов главного комплекса гистосовместимости при этой патологии в различных странах. Так F. Perri и соавт. показали, что при обследовании больных ЯК в Италии генетическими маркерами являются HLA19 и DR2.

М.Н.К. Leidenius и соавт. [39] в Финляндии обнаружили, что у больных язвенным колитом чаще встречаются антигены HLA DR1, DR6, Cw7. Причем антиген Cw7 был общим для пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом.

Н. Masuda и соавт. [42] показали высокую частоту антигенов DR4 и Drw6 при ЯК в Японии.

Исследования, проведенные у пациентов с язвенным колитом в Индии, обнаружили, что антигены А19 и Cw6 ассоциированы с данной патологией.

загрузка...

При болезни Крона отмечен более значительный полиморфизм антигенов HLA, чем при язвенном колите.

Работы российских ученых также подтвердили связь между воспалительными заболеваниями кишечника и некоторыми антигенами HLA. Е.А. Белоусова установила, что при ЯК чаще встречались антигены HLA В13, Cw4, редко DR1, DR4, Aw19. У больных БК генетическим маркером был антиген A3. Общими для двух нозологических форм являлись антигены HLA В14. DR3. DR5. отрицательный Aw19. Маркером гормонорезистентности при данной патологии был антиген Cw4.

A.M. Першко и соавт. отмечали прогностическую значимость антигенов гистосовместимости в течении ЯК. Показано, что DR3-MapKep, отражает клинико-морфологические варианты течения заболевания. У мужчин HLA DR3 встречался в 90% случаев при тотальном и левостороннем ЯК, у женщин в 51,6%. При дистальных формах заболевания этот маркер выявляли у мужчин в 20% и у женщин в 15,4% случаев. Антиген HLA В35 чаще встречался у пациентов, заболевших ЯК после 35 лет.

В последние годы в связи с появлением метода изучения HLA с помощью ДНК-генотипирования в варианте полимеразной цепной реакции (ПЦР) возникла основа для исследования генетических маркеров заболеваний кишечника на качественно новом уровне.

Для больных БК генетического маркера в системе HLA не было выявлено. Однако ряд исследователей придерживаются иного мнения.

И.И. Хидиятов при обследовании больных ЯК в г. Уфе выявил, что наличие аллеля 13 гена DRB1 системы HLA можно считать фактором риска развития заболевания, а аллеля 04 — фактором резистентности.

В настоящее время доказано, что гены HLA системы определяют не только предрасположенность к НВЗК, но и характер течения болезни.

Наличие большого разнообразия положительно и отрицательно ассоциированных с язвенным колитом генетических маркеров локуса DRB1 объясняет гетерогенность заболевания, существование различных клинических форм.

О роли наследственных факторов при НВЗК свидетельствуют и некоторые исследования иммунологических показателей при данной патологии. Одним из интересных маркеров ЯК является наличие так называемых перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA). Эти антитела определяли более чем у 70% пациентов с язвенным колитом, а также у их здоровых родственников. При БК pANCA положительны лишь у 10-15% больных. Показано, что pANCA обнаруживают у тех пациентов с БК, у которых клинические проявления болезни (клинический фенотип) напоминают ЯК.

Особый интерес представляют оригинальные исследования кишечной проницаемости не только у пациентов с БК, но и у их ближайших родственников. Доказано, что дефект кишечного барьера генетически детерминирован при данной патологии и обнаруживается у большого числа здоровых родственников первой степени родства. Эти исследования показывают, что нарушение кишечной проницаемости не является следствием воспалительного процесса на уровне кишки, а может служить генетическим маркером БК.

Таким образом, установлено множество факторов, свидетельствующих об участии наследственных механизмов в генезе язвенном колите и болезни Крона. Показано, что эти заболевания с комплексом неменделевской модели наследования. Они представляют собой модель генетической гетерогенности. Возможно, существуют несколько форм заболеваний, которые зависят от разных генетических локусов. До сих пор не ясно, имеем ли мы дело с единой болезнью, но с разными ее проявлениями при ЯК и БК. Вероятно, гетерогенность при данной патологии определяет ассоциация генетических маркеров.

Однако существует точка зрения, что мутации гена NOD2 не определяют генетическую предрасположенность к БК. У евреев в США этот ген был ассоциирован с БК лишь в 30-40% случаев. Возможно, дефект NOD2 гена является не единственным, ответственным за предрасположенность к БК. Если полиморфизм NOD2 будет доказан и в случаях спорадической БК, а не только семейных, этот факт послужит важным доказательством его роли в генетической предрасположенности к данной нозологической форме. Получены данные об экспрессии NOD2/CARD15 клетками Панета. Перспективно изучение взаимоотношений генотипа NOD2/CARD15, активности NFkp и секреции клетками Панета антибактериальных факторов в развитии иммунного ответа при болезни Крона.

Генами-кандидатами для НВЗК являются гены цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа и воспалительной реакции. Прежде всего, это семейство генов интерлейкина-1 (ИЛ-1) на длинном плече 2 хромосомы. Эти гены кодируют ИЛ-1а, ИЛ-1 р и антагонист рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-IRA). Однако результаты многочисленных исследований в этом направлении оказались противоречивыми [47, 51]. Существуют доказательства ассоциации гена провоспалительного интерлейкина-18 (ИЛ-18) с БК.

Ранее уже были упомянуты генетические исследования локусов 3 хромосомы при НВЗК. Два аутоиммунных заболевания — рассеянный склероз и ревматоидный артрит ассоциированы с 3 хромосомой. На этой хромосоме лоцируются гены хемокинов, интерлейкинов, участвующих в регуляции иммунного воспаления. На 3 хромосоме находится ген протеина GNA12. У трансгенных мышей, имеющих дефицит этого протеина, развивается тяжелый диффузный колит, обычно заканчивающийся летальным исходом или развитием аденокарциномы толстой кишки.

Кроме того, перспективны и необходимы дальнейшие исследования мутаций гена MLH1 на 3 хромосоме у пациентов с НВЗК, т.к. известна ассоциация гаппотипа MLH1 с раком толстой кишки.

На 7 хромосоме наибольший интерес при БК и ЯК представляют ген MUC3, кодирующий секрецию муцинов слизи, а также ген факторов роста гепатоцитов и рецепторов эпидермального фактора роста.

Имеются сообщения об ассоциации НВЗК с геном на коротком плече 1 хромосомы.

Ряд исследователей изучали генетическую ассоциацию попиморфизма гена ICAM-I с хроническими воспалительными заболеваниями. ICAM-I играет важную роль в миграции нейтрофилов в зону воспаления. Ген ICAM-I располагается на коротком плече 19 хромосомы. Matsuzawa и соавторы доказали, что аллель К469 гена ICAM-I достоверно ассоциирован с БК и ЯК. Таким образом, 19 хромосома рассматривается как потенциальный генетический маркер предрасположенности к НВЗК.

ЯК — заболевание, характеризующееся высоким риском развития рака толстой кишки. Дисплазии и неоплазии предшествуют изменения генетического материала клетки: наблюдаются хромосомные аберрации, хроматидный обмен, нестабильность хромосом. Нестабильность генома доказана при ЯК. При этом заболевании отмечена активность теломеразы — протеина, ассоциированного с неоплазией. Активность теломеразы может рассматриваться как дополнительный маркер злокачественного роста при изучении биопсийного материала слизистой толстой кишки при ЯК.

Таким образом, достигнут существенный прогресс в изучении генетических маркеров НВЗК, которые в совокупности с факторами внешней среды играют важную роль в патогенезе заболеваний.

Перспективным и обнадеживающим направлением в клинической медицине является фармакогенетика — использование генетических маркеров для определения эффективности лечения или толерантности к различным лекарственным препаратам. В последние годы практическое применение получило применение моноклональных антител к TNF-a (инфликсимаб) у пациентов с БК, рефрактерных к другим препаратам. В настоящее время заканчиваются клинические испытания lgG1 моноклональных человеческих антител анти-TNF-a (Adalimumab) в лечении болезни Крона.

Идентификация гена NOD2 является одним из наиболее важных достижений для практической медицины. Полиморфизм NOD2 определяет иммунный ответ на микробный фактор при болезни крона.

Достижения генетических исследований позволяют надеяться на реальный прогресс в изучении патогенеза, прогнозировании течения и определении наиболее эффективных методов лечения НВЗК.

И.Д. Лоранская

загрузка...

Похожие медицинские статьи

Симптомы: , , , ,

Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника

    Вы студент медик? Интерн? Детский врач? Добавьте наш сайт в социальные сети!

Запись "Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника" опубликована в рубрике Гастроэнтерология в Понедельник, Июль 14th, 2014 в 8:00 дп. К записи добавлены такие Метки: , , , ,

Оставьте комментарий

Для того, чтобы оставить комментарий, Вы должны зарегистрироваться ЗДЕСЬ

Детский врачДетврач.ком ® © 2011-2012-2013-2014-2015 Медицинский сайт для врачей педиатров, студентов, интернов и практикующих детских врачей из Украины, России!
Этот сайт будет полезен в помощь студентам медикам и интернам. На сайте Детский врач Вы сможете найти шпаргалки, медицинские статьи, лекции по педиатрии. Кроме этого мы размещаем конспекты занятий из медицинских ВУЗов, справочники болезней и синдромов, энциклопедии и книги по медицине. Пройдясь по разделам сайта Детский врач, Вы прочтете истории детских болезней, современные методы и приемы, применяемые при лечении детских болезней, описания синдромов заболеваний. Студенты медики обнаружат тесты на КРОК, которые сдают в медицинских университетах.
Много полезного материала могут прочесть и молодые мамы, которые задают очень много вопросов в комментариях к нашим медицинским статьям!
Сайт "Детский врач" - это сайт для студентов-медиков, интернов, педиатров, врачей и молодых мам! Заходите, читайте, спрашивайте!