Детский врач

Определение.

Мегалобластные анемии – это хронические макроцитарные гиперхромные гипорегенераторные анемии, обусловленные дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты.

Примечание: витамин-В12-дефицитную анемию (В12-ДА) и фолиево-дефицитную анемию (Ф-ДА) следует понимать как совершенно различные нозологические формы. Они похожи по показателям анализа крови и костного мозга, но имеют совершенно различные причины (этиологию) возникновения, механизма развития и клинические признаки, а посему имеют совершенно различное лечение.

Витамин-В12-дефицитные анемии

Код по МКБ-10

D51.0 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора

• D51.1 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией
• D51.2 Дефицит транскобаламина II
• D51.3 Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием
• D51.8 Другие витамин-B12-дефицитные анемии
• D51.9 Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная

Обмен витамина В12.

Запасы В12 составляют от 2000 до 5000 мкг, более половины из них хранятся в печени. Запасы печени прогрессивно увеличиваются с возрастом.

Ежедневно человек теряет через желчевыводящие пути витамин В12 в количестве от 1 до 4 мкг.

Ежедневно требуется минимум 0,3 – 1,2 мкг кобаламина.

Рекомендуемая ежедневная доза для взрослых – 2 мкг, дополнительно 0,5 мкг для беременных или кормящих грудью женщин.

Поступление, всасывание и перераспределение вит.В12 в организме (рис.1).

Рис.1. Схема поступления, всасывания и перераспределения витамина.В12 в организме

Желудочный сок содержит высокоаффинный кобаламинсвязывающий гликопротеин, известный как внутренний фактор (ВФ). Его секретируют париетальные клетки кардиального отдела и дна желудка. Ежедневная продукция ВФ достаточна для связывания 40-80 мкг витамина В12. это количество намного превышает необходимое для связывания ежедневно поступающего витамина. Секреция ВФ ингибируется ваготомией, атропином, соматостатином, Н2-блокаторами гистамина. Слюна, желудочный секрет и другие жидкости организма содержат белки, известные как R-протеины. В кислой среде желудка свободные кобаламины больше связываются с R-протеинами слюны и желудочного сока, чем с ВФ. В 12-перстной кишке комплекс с R-протеинами распадается под действием панкреатического сока. При более высокой pH происходит соединение ВФ и освободившегося кобаламина.

Комплекс ВФ+кобаламин резистентен к действию каких-либо пищеварительных соков и транспортирует кобаламин в подвздошную кишку, где энтероциты со специфическими ВФ-рецепторами обеспечивают всасывание вит.В12.

Очень малое количество (менее 2%) пищевого витамина В12 может всасываться пассивной диффузией.

Этиология витамин-В12-дефицитной анемии

Дефицит внутреннего фактора является этиологическим фактором витамин-В12-дефицитной анемии. Чаще он имеет аутоиммунный характер, антитела вырабатываются против самого внутреннего фактора или клеток, его синтезирующих.

После резекции желудка у больных также имеется дефицит внутреннего фактора. И анемия у них развивается через 3-6 лет после операции, если не проводится профилактическое лечение. После резекции подвздошной кишки, где всасывается витамин В12, также развивается его дефицит.

1. В эндемических районах встречается конкурентная форма витамин-В12-дефицитной анемии, обусловленная инвазией широким лентецом (диагноз по МКБ — D51.8).
2. Вторым вариантом конкурентной формы этой анемии является дивертикулёз и послеоперационные слепые карманы тонкой кишки (рис.2.). Живущая в дивертикулах и кишечных карманах микрофлора использует пищевой витамин В12 раньше, чем он достигнет места всасывания – конечного отдела подвздошной кишки.
3. Другие причины дефицита витамина В12.

Рис.2. Схема образования послеоперационных слепых карманов

а – дивертикулы тонкой кишки,

б – образование большого слепого кармана после наложения анастомоза конец в бок,

в – образование слепого кармана после наложения анастомоза бок в бок,

г – после ранения живота пациенту проведена резекция подвздошной кишки с наложением тонкокишечно-поперечноободочного анастомоза, правая половина толстой кишки стала одним большим слепым карманом.

Селективная мальабсорбция кобаламина. Синдром Имерслунд.

Синдром Имерслунд – аутосомно-рецессивное заболевание с сочетанием дефектной абсорбции витамина В12 с протеинурией. Обычно в возрасте двух лет развивается мегалобластная анемия. В основе ее лежит дефектность рецепторов внутреннего фактора (ВФ) у энтероцитов подвздошной кишки или дефект транспорта комплекса ВФ+В12 в цитоплазму энтероцитов.

Болезни поджелудочной железы.

Мальабсорбция может быть у 50-70% больных с панкреатической экзокринной недостаточностью. Дефицит панкреатических протеаз приводит к снижению освобождения кобаламина от R-протеинов в 12-перстной кишке и последующей его связи с ВФ. Это может быть исправлено введением экзогенного трипсина. Однако панкреатическая недостаточность практически никогда не вызывает клинически значимого дефицита кобаламина.

Клиника и диагностика витамин-В12-дефицитной анемии:

Больные обращаются с симптомами анемии разной степени тяжести, которая является гиперхромной и макроцитарной. Врач исключает возможные этиологические факторы.

К причинным факторам относятся:

• оперативные вмешательства на желудочно-кишечном тракте, не только резекция желудка, но и резекция подвздошной кишки;
• дифиллоботриоз (употребление в пищу недостаточно обработанных щуки, ершей, пациенты могут заметить выделение с калом члеников гельминта, в кале возможно нахождение яиц широкого лентеца).

Высокоспецифическим является неэффективный эритропоэз.

К основным признакам неэффективного эритропоэза относится:

• анемия с большим количеством эритрокариоцитов в костном мозге и низким содержанием ретикулоцитов в крови) и связанный с ним синдром гемолиза.

Клинические симптомы внесосудистого неиммунного гемолиза:

• билирубиновая желтуха при различной степени бледности,
• увеличение селезенки (иногда и печени),
• более темная с коричневым оттенком моча, еще более темнеющая при стоянии на свету за счет стеркобилиногена и стеркобилина (в анализах неточно используется термин «уробилин»).

Лабораторные симптомы витамин-В12-дефицитной анемии:

• желтушная окраска плазмы (в том числе при определении СОЭ),
• нередкое появление эритрокариоцитов в крови,
• гипербилирубинемия (непрямая реакция),
• повышение стеркобилиногена и стеркобилина в суточном кале и моче,
• повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови, преимущественно за счет 1-го и (или) 2-го изоферментов

Нарушение дупликации хромосом в фазе S клеточного цикла приводит к нарушениям митоза эритрокариоцитов: образуются гигантские эритрокариоциты – мегалобласты. Во время их митозов отдельные хромосомы не включаются в ядра дочерних клеток, из них образуются тельца Жолли (рис.3), из микротрубочек формируются кольца Кэбота.

Рис.3. Схема образования телец Жолли.

a. поздняя анафаза, три хромосомы не связаны с нитями веретена.

b. телофаза, эти 3 хромосомы не включились в сформированные ядра новых клеток.

c. атипичные эритрокариоциты долго остаются связанными между собой цитоплазматическим мостиком; из хромосом, не включенных в ядра, сформировались хроматиновые тельца Жолли.

d. после потери ядра эритрокариоцит превратился в эритроцит с двумя тельцами Жолли.

Большое количество эритрокариоцитов гибнет во время митозов (рис.4), что приводит к ретикулоцитопении.

Рис.4. Схема эффективного и неэффективного мегалобластного эритропоэза

a. Из одного эритробласта образовалось 28 эритроцитов.

b. Из одного мегалобласта образовалось лишь два мегалоцита

Нарушение клеточного цикла происходит не только у эритрокариоцитов, но и у других клеток системы крови, что является причиной лейкопении и тромбоцитопении (рис.5).

Рис.5. Клинический анализ крови при тяжёлой мегалобластной анемии.

После удаления ядра мегалобласты превращаются в мегалоциты – эритроциты с диаметром равным или более 10 мкм, которые, теряют часть мембраны, неоднократно проходя через узкие щели синусов красной пульпы селезёнки, постепенно уменьшаются в размерах вплоть до микроцитов. Всё это обычно проявляется выраженным анизоцитозом.

Таким образом, происходит внутрикостномозговой (центральный) гемолиз мегалобластов и разрушение мегалоцитов в селезёнке (периферический внесосудистый гемолиз). Так как полихроматофильные и оксифильные мегалобласты и циркулирующие эритроциты содержат гемоглобин, разрушение их приводит к повышению в крови уровня свободного билирубина.

Неврологические симптомы витамин-В12-дефицитной анемии.

Дефицит витамина В12 приводит также к нарушению превращения гомоцистеина в метионин, вызыывая дефицит S-аденозилметионина – основного белка миелина (рис.6), что проявляется неврологической симптоматикой:

• парестезии (Периферические нервы),
• понижение чувствительности (Периферические нервы),
• постуральная гипотензия (Автономные ганглии),
• импотенция (Автономные ганглии),
• центральная скотома (Черепномозговые нервы),
• нарушение вкуса и обоняния (Черепномозговые нервы),
• офтальмоплегия (Черепномозговые нервы),
• положительный тест Ромберга (Задние столбы спинного мозга),
• снижение вибрационной чувствительности (Задние столбы спинного мозга),
• нарушение проприоцепции (Задние столбы спинного мозга),
• атаксия (Задние столбы спинного мозга),
• положительный тест Бабинского (Боковые столбы спинного мозга),
• гиперрефлексия (Боковые столбы спинного мозга),
• клонус (Боковые столбы спинного мозга),
• слабость (Боковые столбы спинного мозга),
• нарушение настроения (Кора головного мозга),
• снижение памяти (Кора головного мозга),
• нарушение чувствительности (Кора головного мозга).

Рис.6. Точки соприкосновения функций кобаламина и фолатов.

Точка 1. Метильная группа передаётся от 5,10-метилен ТГФ при участии вит.В12 к дУМФ, который превращается в дТМФ – нуклеотид, необходимый для синтеза ДНК, без которого невозможно удвоение хромосом перед митозом клеток. Это и приводит к неэффективному мегалобластному кроветворению. При этом страдают лишь те ткани, в которых имеется высокий клеточных оборот (костный мозг и слизистые желудочно-кишечного тракта).

Точка 2. Нарушение превращения гомоцистеина в метионин приводит к недостаточности образования S-аденозилметионина – основного белка миелина, что является причиной неврологической симптоматики при дефиците вит.В12, но не фолиевой кислоты.

Нельзя назначать ФК, если нет уверенности, что это не В12-ДА: повышенный кругооборот ФК при дефиците вит.В12 приведёт к избытку гомоцистеина, что уже является неблагоприятным моментом, но и к дефициту метионина, что усилит поражение нервной системы.

ТГФ – тетрагидрофолат, ДГФ – дигидрофолат, дУМФ – дезоксиуридинмонофосфат, дТМФ – дезокситимидинмонофосфат, РНК – рибонуклеиновая кислота, ДНК – дезоксинуклеиновая кислота, S-AM – S-аденозилметионин.

Как видно из перечисленного, поражение нервной системы может захватывать все отделы от периферических нервов до коры головного мозга. Важно проконсультировать больного у невролога с конкретной задачей – искать симптомы, характерные для дефицита витамина В12.

Наиболее выраженные изменения происходят в спинном мозге, поражаются задние столбы, затем боковые. Нарушение позиционного чувства второго пальца стоп – ранняя манифестация патологии задних столбов. Проприоцептивные нарушения вызывают пошатывание в позе Ромберга. Вибрационная чувствительность раньше всего утрачивается на частоту 256 Гц, но может оставаться на какое-то время на частоту 128 Гц. По мере прогрессирования болезни движения больного становятся грубыми, появляется атаксия. Повреждение боковых столбов вызывает слабость, положительный симптом Бабинского, гиперрефлексию и клонус.

Последовательность нарушений при дефиците кобаламина:

1. Снижение уровня витамина В12 в сыворотке
2. Аномальный уридиновый тест, корригируемый витамином В12
3. Повышение метилмалоновой кислоты в сыворотке и моче
4. Возможные субклинические неврологические отклонения
5. Сывороточный витамин В12 в среднем менее 110 нг/л (70-154 нг/л) при норме более 160 нг/л
6. Гиперсегменция ядер нейтрофилов
7. Макроовалоцитоз без анемии
8. Мегалобластные тканевые изменения
9. Мегалобластная анемия

Клинические проявления неврологической патологии витамин-В12-дефицитной анемии.

С витамин-В12-дефицитной анемией, обусловленной недостаточностью внутреннего фактора, могут сочетаться различные аутоиммунные заболевания:

• тиреотоксикоз и гипотиреоз,
• сахарный диабет I типа,
• недостаточность надпочечников,
• идиопатический гипопаратиреоидизм,
• неспецифический язвенный колит,
• аутоиммунная гемолитическая анемия,
• ревматоидный артрит, витилиго,
• агаммаглобулинемия,
• гастрит А.

Замечено, что витамин-В12-дефицитная анемия часто развивается у европейцев с голубыми глазами, витилиго и ранним поседением.

Другие (кроме гастрита А) варианты поражения ЖКТ при витамин-В12-дефицитной анемии.

Нарушение клеточного цикла происходит не только в системе крови, но и в слизистой желудочно-кишечного тракта, что приводит к атипичной регенерации слизистых и является причиной более частого рака желудка у больных с витамин-В12-дефицитной анемией, чем в популяции в целом. При исключении глистной инвазии важно сделать гастроскопию, а также рентгеноконтрастное исследование тонких кишок с целью поиска дивертикулов.

В дифференциально-диагностическом плане с фолиево-дефицитной анемией нередко основным является пробное лечение витамином В12.

Витамин-В12-дефицитную анемию, обусловленную дефицитом внутреннего фактора, обычно называют пернициозной, хотя термин «губительная» давно потерял смысл в отношении этой болезни.

Лечение витамин В12-дефицитной анемии.

Госпитализация требуется лишь при анемии тяжёлой степени, когда требуется трансфузия эритромассы. Иногда пациенты поступают с тяжелейшей анемией при количестве эритроцитов меньше 1млн./мкл, даже в прекоматозном состоянии. В этом случае проводят переливание эритроцитной массы до уровня гемоглобина 60-70 г/л. Самочувствие больных быстро улучшается, т.к. анемия развивалась постепенно, и уровень их адаптации к гипоксемии очень высок.

Лечение проводят инъекциями витамин В12, который может быть использован в форме цианкобаламина и оксикобаламина. Последний отличается более прочной связью с транспортным белком и поэтому дольше циркулирует в крови, больше депонируется и меньше выделяется с мочой.

Дозировка при курсовом лечении:

Цианкобаламин – 200 мкг (0,02% 1 мл) в/м 2 раза в день, в тяжелых случаях – 400 мкг в/м 2 раза в день. Введение меньших доз менее болезненно, а деление суточной дозы на 2 инъекции способствует бóльшему депонированию и меньшему выведению с мочой. Курс лечения в полной дозе – 4 недели, затем еще 2 недели в половинной дозе.

Оксикобаламин рекомендуют вводить по 1 мг (0,1% — 1 мл) в/м через день, всего 5 инъекций и через несколько дней еще 1-2 инъекции. Например: по 1 мг в 1, 3, 5, 7, 9-й, 14-й и 60-й дни.

При нейропатии показан кобамамид – 0,5 мг в/м 1 раз в день в течение 3-4 недель при одновременном лечении цианкобаламином или оксикобаламином в обычных дозах.

На 6-7-й день терапии витамин В12 делают анализ крови с подсчётом ретикулоцитов. Значительное увеличение их количества, иногда в десятки раз (ретикулоцитарный криз, рис.7), подтверждает диагноз и свидетельствует об эффективности лечения.

Рис.7. Динамика количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина при лечении витамин В12-дефицитной анемии.

NB! Без определения количества ретикулоцитов нельзя начинать лечение мегалобластной анемии. Это необходимо для оценки эффективности терапии. С другой стороны, ретикулоцитоз до начала инъекций витамина В12 с большой вероятностью свидетельствует о гемолитической анемии, когда костный мозг способен к хорошей регенерации эритропоэза.

Помимо заместительной терапии витамином В12, необходимо проводить лечение имеющегося сопутствующего, фонового или другого заболевания, обусловившего дефицит:

• при инвазии широким лентецом – дегельминтизация после улучшения состояния больного;
• при дисбактериозе и энтероколитах – нормализация кишечной микрофлоры, панкреатические ферменты, соответствующая диета;
• при тяжелых воспалительных процессах в кишечнике, особенно в слепых карманах и петлях, иногда хорошо помогает сульфазалазин. В ряде случаев требуется оперативное вмешательство.

Курс лечения цианкобаламином продолжают после ретикулоцитарного криза ещё три недели и переходят на поддерживающую терапию, делая инъекции один раз в две недели. Анализы крови можно повторять не чаще одного раза в 2 месяца. Гастроскопию надо делать один раз в полгода, т.к. частота рака желудка у больных В12-ДА наблюдается вдвое чаще, чем в популяции даже на фоне лечения.

Когда причиной дефицита витамина В12 является дифиллоботриоз, после дегельминтизации по завершении курса лечения и создания депо витамина В12 лечение прекращают.

Пациента подробно информируют о причине развития анемии, необходимости строгого соблюдения рекомендаций врача. Предупреждают об опасности приёма в пищу полусырой печени и ненужности этого при лечении инъекциями витамина В12.

Прогноз при мегалобластных анемиях при проведении правильного лечения вполне благоприятный.