Антигены опухолей
-
Вы студент медик? Интерн? Детский врач? Добавьте наш сайт в социальные сети!
Одним из наиболее важных и одновременно наиболее сложных направлений онкоиммунологии как в прошлом, так и в настоящем, является выделение антигенов опухолевой клетки и их идентификация. Значение этого направления исследований не нуждается в аргументации, так как понимание тою, что представляют собой опухолевые антигены, каково их разнообразие, каковы особенности их генетического контроля, их способность вызывать иммунологический ответ, характер этого ответа и многое другое — реальный путь к пониманию сущности и самого опухолевого процесса, и иммунотерапии рака.
Сложность изучения опухолевых антигенов во многом обусловлена еще и тем, что эта область исследований требует знания не только иммунологии, онкоиммунологии, но и биохимии, генетики, молекулярной биологии.
Тем не менее, за последние 10-15 лет на этом, в высшей степени, тернистом, научном пути, благодаря нее возрастающим методическим возможностям, особенно молекулярной биологии, осуществлен очень интенсивный прорыв, увенчавшийся стремительным потоком новых данных, количество которых продолжает увеличиваться. Характерной особенностью достижений в этой области является объединение интересов фундаментальной науки и клиники. Однако, несмотря на бесспорность успехов в изучении опухолевых антигенов, их пока еще, очевидно, следует рассматривать как активное начало нового этапа исследований в этом направлении.
Убедительным примером больших достижений в области иммунологии опухолей служат данные о меланоме, так как к настоящему времени уже идентифицировано и изучено более 30 антигенов меланомы, количество которых продолжает увеличиваться. Очевидный прогресс в изучении антигенов меланомы в настоящее время можно назвать лидирующим по сравнению с другими опухолями, что проявляется не только в идентификации антигенов меланомы, но и в изучении различных аспектов иммунологии этой опухоли. Значительный научный багаж накоплен и в отношении таких опухолей, как различные карциномы пищевода и желудка, злокачественные опухоли легкого, рак яичка, просты, мочевого пузыря, молочной железы и др. По сравнению с перечисленными опухолями итоги изучения антигенов различных фибросарком, рабдомиосарком, опухолей мозга и других новообразований значительно скромнее.
Рассматривая общие тенденции в изучении опухолевых антигенов можно выделить три центральных направления:
- идентификация и биохимическая характеристика опухолевых антигенов и генов, их кодирующих;
- выявление эпитопов, которые распознаются антигенраспознающими клетками, и определение тех молекул антигенов I и II классов ГКГ, которые представляют эти эпигоны;
- экспериментальное и клиническое изучение возможностей использования идентифицированных антигенов и их пептидов в иммунотерапии.
Оценивая успехи в изучении антигенов злокачественно трансформированных клеток нельзя не принимать во внимание, что, как ранее, так и теперь исследователи сталкиваются с объективными трудностями, обусловленными особенностями опухолевых клеток. Из множества этих трудностей, прежде всего, следует отметить следующие:
- Отсутствие во многих случаях экспрессии опухолевых антигенов на поверхности опухолевой клетки или крайне низкий уровень этой экспрессии, что особенно характерно для ранних этапов опухолевого процесса.
- Слабая способность многих опухолевых клеток выделять отдельные пептиды опухолевых антигенов и как следствие этого – отсутствие их в крови и серозных жидкостях, что также особенно характерно для ранних этапов опухолевого процесса.
- Наличие в злокачественно трансформированных клетках многих детерминант, присущих антигенам нормальной клетки.
- Нестабильность антигенной структуры опухолевой клетки, что объясняется, во-первых, потерей или появлением тканеспецифических антигенов, а также других антигенов (например, вирус-специфических и др.), свойственных эмбриональным и нормальным тканям, и, во-вторых, склонностью многих структур, входящих в опухолевые антигены, например углеводных, к выраженной изменчивости своей антигенной организации.
- Наличие в антигенах опухолевой клетки антигенных пептидов, отличающихся своей способностью, во-первых, индуцировать ту или иную форму иммунологического ответа (клеточный, гуморальный), и, во-вторых, способностью одних опухолевых антигенов индуцировать противоопухолевую иммунологическую защиту, других — приводить к стимуляции роста, третьих — формировать резистентность.
- Распознавание отдельных опухолевых антигенов различными субпопуляциями иммунокомпетентных клеток и презентация различными молекулами ГКГ.
- Выраженная изменчивость антигенной структуры опухолевой клетки на различных этапах роста.
Этот далеко неполный перечень причин даёт представление о чрезвычайной сложности идентификации опухолевых антигенов и молекул ГКГ, представляющих те или иные опухолевые пептиды.
Изучение материала, очевидно, следует начать с ответа на вопрос: каким содержанием наполняется определение «опухолевые антигены»?
Необходимость постановки такого вопроса обосновывается следующими соображениями. В течение всего периода изучения антигенов опухоли предпринимались попытки разделить их на группы.
Наиболее продолжительной была попытка разделения на две основные группы — опухолеспецифические и опухоленеспенцифические.
Стремление разделить опухолевые антигены по этому принципу было вызвано представлением о том, что мишенью для распознавании, а, следовательно, и индукции иммунологического ответа, могут быть только опухолеспецифические антигены.
Такая логика рассуждений на определенном этапе наших знаний была полностью оправдана. Однако термин «опухолеспецифические антигены» многими исследователями принимался с определенной осторожностью. Последнее, очевидно, можно объяснить существующими сложностями доказательства истинной специфичности тех или иных антигенов, что требовало такого уровня знаний и методических подходов, которыми, к сожалению, в недалеком прошлом исследователи еще не располагали. Со временем научное мнение стало склоняться к тому, что опухолеспецифические и неспецифические антигены могут быть объединены общим названием «опухолеассоциированные антигены», — очень корректным по своей сути термином, открывающим широкие возможности для последующего разделения уже в рамках этого термина.
Как уже отмечено, исследования, проводившиеся в 90-е годы прошлого столетия, внесли много нового в общее понимание проблемы иммунологии злокачественных новообразований, включая и антигены опухолей. Стало очевидным, что предметом распознавания могут быть не только собственно опухолевые антигены, но и многие дифференцировочные антигены, а также другие структуры, не относящиеся к опухолевым антигенам (карбогидраты, белок р53, белки теплового шока, некоторые онкогены и др.). В связи с такой возможностью распознавания наряду с неослабевающей необходимостью идентификации опухолевых антигенов большое значение стал приобретать поиск на опухолевых клетках тех структур, которые могут быть мишенью для распознаваний лимфоцитами.
Решающее значение в формировании следующего подхода к разделению опухолевых антигенов на группы имели данные о генетической регуляции экспрессии опухолевых антигенов, выделении кодирующих генов и их характеристика. Закономерно поэтому, что в результате определился новый подход к разделению опухолевых антигенов на основе того, являются ли те или иные антигены опухолевых клеток продуктами нормальных или мутантных генов. Такой подход достаточно четко объективизировал характеристику опухолевых антигенов и поэтому не случайно в настоящее время приобрел большую популярность.
Данные литературы показывают, что систематизация опухолевых антигенов отдельными авторами в зависимости оттого, продуктами каких генов они являются, принципиальных отличий не имеет. Однако возникают некоторые сомнения относительно целесообразности отнесения раково-эмбриональных антигенов к группе опухолеассоциированных специфических антигенов — продуктов немутантных генов, то обусловлено тем, что, как известно, многие раково-эмбриональные антигены появляются на определенных этапах эмбриогенеза и в этих случаях рассматриваются как физиологическое явление.
Поэтому при последующем изложении материала представлялось целесообразным раково-эмбриональные (онкофетальные) антигены выделить в самостоятельную группу, исходя из того, что, во-первых, в отличие от истинных опухолевых антигенов они появляются на этапе эмбриогенеза, во-вторых, определение этих антигенов в настоящее время имеет преимущественно диагностическое значение, несмотря на то, что исследования последних лет показывают возможность распознавания отдельных детерминант этих антигенов Т-лимфоцитами, и, в-третьих, отсутствует четкая корреляция между появлением этих антигенов и развитием многих опухолей.
Соответственно высказанным соображениям ниже будут рассмотрены следующие группы опухолеассоциированных антигенов:
- раково тестикулярные опухолеассоциированные антигены (продукты нормальных генов);
- тканеспецифические дифференцировочные антигены (продукты нормальных генов);
- специфические опухолеассоциированные антигены (продукты мутантных генов);
- раково-эмбриональные (онкофетальные) антигены.
Как известно, антигены поверхности опухолевой клетки в большинстве случаев — белки, которые чаше всего находятся в комплексе с углеводными компонентами, образуя гликоконъюгаты; значительно реже белки образуют конъюгаты с липидами.
Опухолевые антигены могут быть, как связаны с поверхностью опухолевой клетки, так и находиться в растворимой форме; в последнем случае они определяются в крови и серозных жидкостях.
Существует несколько путей появления опухолевых антигенов в растворимой форме:
1) splaising — уход с клеточной мембраны;
2) shepping — отщепление фрагментов мембраны;
3) деструкция опухолевой клетки.
В последнее время стало известно, что одним из источников растворимых опухолевых антигенов являются экзосомы — популяция маленьких мембранных везикул, которые секретируются живыми опухолевыми клетками и представляются антигенпрезентирующим клеткам.
Вероятность появления опухолевых антигенов в растворимой форме на ранних стадиях опухолевого процесса, как уже отмечено, либо минимальна в связи с гибелью незначительного количества опухолевых клеток, либо вообще отсутствует. Это, во-первых, усложняет процесс распознавания, а иногда даже делает его практически невозможным, в тех случаях, когда опухолевая клетка не экспрессирует в поверхностные антигены, и, во-вторых, свидетельствует об очень малой надежности их определения с диагностической целью. Наиболее изучены растворимые формы антигена опухоли простаты, чем, очевидно, объясняются значительные успехи результатов их определения в клинической практике.
Сокращенная версия статьи «Онкоантигены»
Похожие медицинские статьи
Антигены опухолей
-
Вы студент медик? Интерн? Детский врач? Добавьте наш сайт в социальные сети!
Запись "Антигены опухолей" опубликована в рубрике Онкология в Воскресенье, Ноябрь 1st, 2015 в 2:15 пп. К записи добавлены такие Метки: антиген, иммунитет, опухоль, рак